Rev. méd. Hosp. Nac. Niños (Costa Rica) v.39 n.1 San José 2004

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Dra. Kathia Valverde Muñoz*

La drepanocitosis es una hemoglobinopatía frecuente, que puede poner en peligro la vida de un paciente, si esta no es manejada adecuadamente. En 1910, Herrick describió el primer paciente con drepanocitosis (1) Para 1973, el promedio de vida de un paciente con drepanocitosis era de 14 años. Treinta años más tarde, el desarrollo de una atención médica integrada y con nuevas opciones terapeúticas, s ha aumentado la esperanza de vida de estos pacientes, hasta los 50 años (2)

Debido a que la drepanocitosis es tan frecuente, la mayoría de los pediatras, en algún momento, tendrán que manejar una crisis drepanocítica, por lo que es recomendable que se conozca la fisiopatología de esta enfermedad, las complicaciones y sus medidas terapeúticas.

La aparición del gen de la drepanocitosis (Hb S) es debido a una mutación espontánea en el cromosoma 11, donde se da la sustitución de una valina por un ácido glutámico (3) Este cambio produce una alteración en la forma de la molécula de la hemoglobina, en especial en situaciones de desoxigenación. Este fenómeno se conoce como polimerización y produce una deformación de la molécula de la hemoglobina hasta su característica forma de media luna.

La transmisión de la drepanocitosis se da por medio de un rasgo incompleto autosómico dominante. La forma homocigoto (dos genes anormales) no sintetiza hemoglobina A (Hb A), y los glóbulos rojos contienen Hemoglobina S en un 90 a 100%. Las formas heterocigotas (un gen anormal), tienen glóbulos rojos con 20 a 40% de Hb S.

Las moléculas de Hb S se polimerizan ante la desoxigenación aumentando la viscosidad del glóbulo rojo, produciendo cambios en la membrana y deformando la cèlula. Estos glóbulos rojos tienen mayor dificultad para pasar los pequeños capilares por lo que son destruidos prematuramente (hemólisis), produciendo además, oclusión de los vasos sanguíneos (vaso-oclusión) (3,4) La hemólisis y la vaso-oclusión son las principales razones de las manifestaciones clínicas de los pacientes drepanocíticos. La sobrevida de los glóbulos rojos con Hb SS es de 10 a 15 días comparada con los 120 días de sobrevida, que tienen los glóbulos con una hemoglobina normal. Un aumento en la hemoglobina fetal (HbF) disminuye la polimerización de la Hb S, debido a la afinidad de la Hb F por el oxígeno, lo que disminuye la posibilidad de polimerización.

El cuidado ideal de un paciente drepanocítico incluye un equipo multidisciplinario, que pueda dar apoyo de tipo médico, social, genético y psicológico.

Actualmente se cuenta con diferentes opciones terapeúticas, que han surgido a raíz de un mejor entendimiento de la fisiopatología de esta enfermedad. La mayoría se estas terapias tienen como finalidad interrumpir el proceso de polimerización, las otras opciones médicas son de soporte y por último encontramos el transplante de médula ósea, como la única alternativa de curación.

Es la terapia actual más empleada, induce la síntesis de Hb F al disminuir la diferenciación terminal de células madres eritroides, lo cual aumenta la sobreviva del glóbulo rojo y disminuye las crisis drepanocíticas (5) Su uso tiene como finalidad mejorar las crisis de dolor por episodios de crisis vaso-oclusivas, evitar la recurrencia de eventos pulmonares (síndrome torácico) y disminuyendo las hospitalizaciones.Sin embargo, existen algunas preguntas sobre el uso de hidroxiurea en la población pediátrica.

La principal interrogante es: ¿cuál es la edad ideal para su empleo? Estudios recientes demuestran seguridad de su uso en poblaciones con edades entre 2 y 5 años. Dichos estudios mostraron elevación de la Hb total, así como de la Hb F, también una disminución en el número de hospitalizaciones y no se observó toxicidad inesperada, por lo contrario, el crecimiento y desarrollo mejoraron en la mayoría de los pacientes (6)

La segunda interrogante sobre la hidroxiurea, ¿es cuando iniciar su uso? La finalidad de este medicamento es disminuir las complicaciones clinicas de la enfermedad tales como sepsis, dactilitis, secuestro esplénico, las crisis vaso-oclusivas, necrosis avascular, proteinuria, úlceras de miembros inferiores y colelitiasis; así como las disfunciones orgánicas del bazo, riñón y cerebro. Por lo tanto la decisión del inicio del tratamiento depende de cada caso en forma individual y básicamente del criterio médico, con el fin de que los pacientes tengan un curso clínico estable con un mínimo de hospitalizaciones.

Dentro de las consideraciones a tener con el uso de hidroxiurea son los efectos secundarios. La hidroxiurea es un agente quimioterapeútico, que interfiere con la síntesis y la reparación del ADN, por lo que no se conoce su efecto carcinogénico en pacientes drepanocíticos. Se ha demostrado que de 30 niños nacidos de pacientes drepanocíticos tratados con hidroxiurea, ninguno presentó algún efecto teratogénico (7) Por lo contrario, el uso de hidroxiurea ha disminuido la mortalidad del paciente drepanocítico en un 40% y ha mejorado las tasas de crecimiento y de desarrollo en estos pequeños.

Se debe recordar que un 40% de los pacientes no responden o presentan fallo orgánico progresivo a pesar del uso de hidroxiurea, por lo que, en estos casos, se deben utilizar otras opciones terapeúticas (5)

El uso del ácido valproico, aumenta la Hb F, al afectar la expresión génica de la globina y su gran ventaja con respecto a la hidroxiurea, es que no produce mielosupresión, sin embargo inhiben la proliferación de las células madre (5)

Aumenta la Hb F por hipometilación del promotor gama, pero presenta un serio problema, al demostrarse efectos teratogénicos (7)

Es un análogo de la azacitidina, por lo que aumenta la Hb total y la Hb F. Por lo anterior, esta droga es utilizada como la mejor alternativa en pacientes resistentes a la hidroxiurea (7).

Es un bloqueador del canal de Gardos o canal activado de transporte Ca-K lo que disminuye la polimerización (8) Al prevenir la polimerización inducida por el daño de la membrana del glóbulo rojo, se evita la deshidratación y por ende se evitan los procesos de vaso-oclusión. De similar forma actúa el pidolato de magnesio, el cual es un inhibidor del sistema del cotransporte K:Cl (9)

Estudios en vivo han demostrado que la adhesión endotelial del drepanocito activa las crisis vaso-oclusivas. La sulfasalazina es un inhibidor del factor nuclear kappa-b que modifica la activación endotelial. En estudios piloto se ha encontrado que reduce la expresión de la adhesión molecular (10)

La hipercoagulación se ha considerado que juega un papel importante en la patofisiología de la drepanocitosis. Las células drepanocíticas estimulan el sistema de coagulación al aumentar la activación plaquetaria, aumentan la generación de trombina y la fibrinolisis.

Estudios usando anticoagulantes han mostrado una mejoría en los marcadores de la coagulación y son capaces de disminuir el dolor (11)

Es un copolímero surfactante no iónico, capaz de mejorar la circulación microvascular, disminuye la viscosidad, la trombosis y por ende, la inflamación. Su mecanismo de acción le permite bloquear las interacciones adhesivas entre los eritrocitos y el endotelio vascular. En un estudio randomizado doble ciego entre placebo y 48 horas de infusión de poloxamer 188, se logró reducir la intensidad del dolor y se disminuyó el necesidad del empleo de analgésicos (12).

Regula el tono de los vasos sanguíneos, la adhesión endotelial y la actividad plaquetaria y leucocitaria. En células drepanocíticas, bajas concentraciones de NO se han asociado con niveles bajos de L-arginina, precursor de NO, por lo que la administración de NO o L-arginina ha mejorado la hipertensión pulmonar, al inducir la vasodilatación (13)

El transplante de médula ósea es aceptado actualmente para niños sintomáticos, ya que puede curar y/o dramáticamente disminuir la severidad de las crisis en pacientes drepanocíticos.

La sobrevida post-transplante en donadores de hermanos haploidénticos es de un 93%. El trasplante de médula ósea (TMO), inicialmente se reservó para pacientes drepanocíticos que presentaban daño cerebral o síndrome torácico recurrente, pero actualmente se trata de ofrecerlo como una opción terapeútica para aquellos pacientes que se estiman van a tener un curso de la enfermedad muy agresivo (14) Para ayudar a predecir la posiblidad de drepanocitosis severa a largo plazo, se han descrito tres manifestaciones estadísticamente significativas:

a. Episodio de dactilitis antes del año de edad

b. Nivel de hemoglobina menor a 7g/dl en el segundo año de vida

c. Leucocitosis en ausencia de infección

Hasta la fecha se han transplantado 201 pacientes con donador de hermano HLA idéntico, logrando una sobreviva de 91%. De estos pacientes un 9% murieron por complicaciones relacionadas al TMO, siendo la enfermedad de injerto versus huésped la principal causa de muerte (15)

En la actualidad, los criterios de selección para TMO, son pacientes con HbSS, Hb SC, HbS-talasemia y deben ser pacientes menores de 16 años, tener un donador relacionado HLA idéntico; y debe haber presentado al menos uno de los siguientes eventos clínicos:

1. Infarto cerebral o evento del sistema nervioso central que dure más de 24 horas

2. Síndrome torácido agudo

3. Episodiso de crisis vaso-oclusivas recurrentes

4. Disfunción neuropsicológica parcial

5. Enfermedad pulmonar

6. Filtración glomerular menor al 30%

7. Retinopatía proliferativa parcial

8. Osteonecrosis de varias articulaciones

9. Alloinmunización de glóbulos rojos por transfusión crònica

Desde los años 40 se ha aceptado que las transfusiones crónicas previenen las complicaciones de las crisis vaso-oclusivas, al disminuir la concentración de Hb S por hemoglobina normal. Actualmente se acepta que las transfusiones crónicas pueden prevenir las isquemias cerebrales, el síndrome torácico agudo, la falla para progresar y la disfunción esplénica (15).

Existen diferentes opciones de transfusión:

a. Esporádica

b. Programa de transfusión crónica

Al realizar una transfusión esporádica el objetivo es aumentar el nivel de hemoglobina y disminuir el porcentaje de células drepanocíticas.

El programa de transfusión crónica tiene como objetivos disminuir el porcentaje de células con Hb S a una fracción total de Hb, mantener el nivel de Hb superior a 10g/dl y especialmente, después de un accidente vascular cerebral mantener una Hb S menor al 30%.

La gran desventaja de realizar transfusiones es la sobrecarga de hierro, lo cual ocurre en pacientes transfundidos por más de un año. En la actualidad se pueden mejorar los depósitos de hierro con el uso de desferroxamina, sin embargo, esta terapia es muy costosa.

Ha tenido un lento progreso, debido a la baja expresión génica, a la incapacidad de transferencia y a la selección del vector capaz de realizar la tranferencia con seguridad (16)

Mejorar el entendimiento de la fisiopatología de la drepanocitosis, ha permitido obtener nuevos agentes terapéuticos, que si bien no son curativos, ayudan a disminuir el daño orgánico sufrido por los pacientes portadores de esta patología.

La evidencia clínica, pone a la hidroxiurea como el tratamiento farmacológico de elección para aquellos niños con crisis vaso-oclusivas recurrentes; lo cual puede cambiar hacia la mejoría, la condición clínica del niño así como su calidad de vida.

Los programas de transfusión crónica no son lo más deseable, pero en casos específicos como niños drepanocíticos con AVC o crisis pulmonares, este procedimiento es una alternativa para evitar el daño orgánico permanente. Finalmente el transplante de médula ósea se debe reservar para aquellos pacientes que no han respondido o son intolerantes a la hidroxiurea y cuya calidad de vida mejoraría a pesar de los potenciales riesgos del trasplante.

Existen varias oportunidades capaces de prevenir la morbilidad de estos pacientes por medio de estas diferentes y novedosas opciones terapéuticas; pero la gran mayoría de los niños no tienen un acceso multidisciplinario, lo cual es indispensable que vaya de la mano con el tratamiento farmacológico.

1. Brugnara C., Gee B., Armsby C. et al., Kurth S, Sakamoto M, Rifai N, et al. Therapy with oral clotrimazole induces inhibition of the Gardos channel and reduction of erythrocyte dehydration in patients with sickle cell disease. J. Clin. Invest. 97:1227,1996.

2. Claster S. & Vichinsky E. Managing sickle cell disease. Brit. Med. J. 327:1151, 2003.

3. Hoppe C., Vichinsky E., Quirolo K. et al. Use of hydroxyurea in children ages 2 to 5 years with sickle cells disease. J. Pediatr. Hematol. Oncol. 22:330, 2000.

4. Kumar A., Eckman J. & Wick T. Inhibition of plasma-mediated adherence of sickle erythrocytes to microvascular endothelium by conformationally constrained RGD-containing peptides. Am. J. Hematol. 53:92, 1996.

5. Lanzkowsky P. Pediatric Hematology and Oncology. California: Academic Press. 1999.

6. Lilleyman J., Hann I. & Blanchette V. Pediatric Hematology 2d edition. London: Churchill-Livingston. 1999.

7. Morris C., Kuypers F., Larkin S. et al. Arginine therapy: a novel strategy to induce nitric oxide production in sickle cell disease. Br. J. Haematol. 111:498, 2000.

8. Orringer E., Casella J., Ataga K. et al. Purified poloxamer 188 for treatment of acute vaso-occlusive crisis of sickle cell disease: Arandomized controlled trial. JAMA 286:2099, 2001.

9. Solovey A.A., Solovey A. N., Harkness I. et al. Modulation of endothelial cell activation in sickle cell disease: a pilot study. Blood 97:1937, 2001.

10. Styles LA, Vichinsky E. Effects of a long-term transfusion regimen on sickle cell related illnesses. J. Pediatr. 125:909, 1994.

11. Tisdale J. & Sadelain M. Toward gene therapy for disorders of globin synthesis. Semin. Hematol. 38:382, 2002.

12. Tomer A., Kasey S., Connor W. et al. Reduction of pain episodes and prothrombotic activity in sickle cell disease by dietary n-3 fatty acids. Thromb. Haemost. 85:966, 2001.

13. Vermylen C. Hematopoietic stem cell transplantation in sickle cell disease. Blood Rev. 17:163, 2003.

14. Vichinsky E., Walters M. & Feusner J. Sickle Cell Disease. Ped. Clin. N. Amer. 49:1193, 2002.

15. Vichinsky E. New therapies in sickle cell disease. Lancet 360:629, 2002.

16. Zimmerman S., Schultz W., Davis J. et al. Sustained long-term hematologic efficacy of hydroxyurea at maximum tolerated dose in children with sickle cell disease. Blood 103:2039, 2004.

* Servicio de Hematología.
Hospital Nacional de Niños "Dr. Carlos Saénz Herrera"
Caja Costarricense de Seguro Social, San José de Costa Rica.